|
|
Mannan-BAM, TLR ligands, and anti-CD40 immunotherapy in established murine pancreatic adenocarcinoma: understanding therapeutic potentials and limitations
VENHAUEROVÁ, Anna
The aim of this RNDr. Thesis is focused on understanding therapeutic potentials and limitations of the antitumor MBTA immunotherapy which is based on synergy of TLR agonists, anti-CD40, and phagocytosis stimulating ligands anchored into the tumor cell membranes. In this study, immunotherapy was tested in murine pancreatic adenocarcinoma Panc02 model. Firstly, the short-term and long-term efficacy of MBTA therapy was tested using established subcutaneous Panc02 tumors two times larger than in previous study. Secondly, the work is devoted to better understanding of the adaptive immunity involvement focusing on CD4+ and CD8+ T lymphocytes during the therapy and their effect on tumor volume reduction, long-term survival and resistance against tumor rechallenge. Subsequently, the ability of immunological memory to cross over the blood-brain barrier confirming its potential applicability in metastatic brain tumors was examined. Moreover, the antigen specificity of the immunological memory was evaluated. Finally, the potential of MBTA therapy to cure metastatic disease, represented by bilateral Panc02 mouse model, was studied. In this case, the MBTA therapy manifested a lower therapeutic response. Therefore, it was combined with diverse therapeutic approaches, such as intratumoral application of anti-CTLA-4 antibody, heat-killed Listeria monocytogenes, chemoablation using EtOH, targeting the tumor microenvironment by hyaluronidase, simultaneous injections of MBTA therapy in primary and secondary distant tumors, and its combination with RT. Despite all these combinations, our results showed that only simultaneous application of MBTA therapy into both tumors has potential for the treatment of the bilateral Panc02.
|
|
|
The role of γc cytokines in the immune system and cancer immunotherapy
Ptáček, Bohumil ; Kovář, Marek (vedoucí práce) ; Adkins, Irena (oponent)
Cytokiny jsou proteiny produkované především buňkami hematopoetického původu, které poskytují signály zprostředkované specifickými receptory. Tyto receptory jsou exprimovány buďto na buňkách produkujících cytokiny (autokrinní signalizace), nebo jsou na povrchu jiných cílových buněk (parakrinní signalizace). Cytokiny sdílející obecnou cytokinovou receptorovou podjednotku (γc) jsou malé glykoproteiny patřící do skupiny cytokinů typu I, mají různorodé účinky jak na vrozený, tak i na adaptivní imunitní systém. Všechny γc cytokiny sdílejí ve svých kompletních receptorech podjednotku γc. První část této práce se zaměřuje na shrnutí základních poznatků o biologii těchto cytokinů, jejich receptorech a roli v imunitním systému. Druhá část práce se zabývá využitím γc cytokinů v nádorové imunoterapii, předkládá příklady konkrétních terapií, popisuje nové možnosti a přístupy ve zlepšení farmakologických vlastností γc cytokinů i případné možnosti kombinace γc cytokinové imunoterapie s dalšími imunoterapiemi či protinádorovou léčbou. Klíčová slova: γc cytokin, cytokinový receptor, T lymfocyt, NK buňka, nádorová imunoterapie
|
|
|
Studium imunitní paměti při imunoterapii pankreatického adenokarcinomu
DANIELOVÁ, Kristýna
This thesis is focused on immunotherapeutic strategy of pancreatic adenokarcinoma based on combination of TLR agonists, the ligands stimulating phagocytosis and monoclonal antibody anti-CD40. The aim of this thesis was to analyze the memory subpopulations of the T lymphocytes and efficacy of isolated CD3+ T lymphocytes from cured mice on pancreatic adenocarcinoma cell attachment.
|
|
|
Studium významu a mechanismů zapojení získané imunity při nádorové imunoterapii založené na synergii agonistů TLR a ligandů stimulujících fagocytózu
VENHAUEROVÁ, Anna
Tématem této diplomové práce je analýza zapojení získané imunity v průběhu protinádorové MBTA imunoterapie, která je založena na synergii mezi TLR agonisty, agonistickou protilátkou anti-CD40 a fagocytózu stimulujícími ligandy, které jsou na povrch nádorových buněk ukotveny biokompatibilní kotvou BAM. Tato imunoterapie byla testována na pankreatickém adenokarcinomu Panc02. Cílem této práce byla analýza nádorové infiltrace buňkami imunitního systému během terapie, následně bylo studováno zapojení adaptivní imunity na imunodeficientních myších. Poslední část práce byla věnována inhibitoru survivinu YM155, betaglukanům a anti-TGF, jakožto vhodným kandidátům pro zesílení imunoterapeutických účinků stávající MBTA terapie.
|
|
|
Imunoterapie pankreatického adenokarcinomu a jeho metastáz
FREJLACHOVÁ, Andrea
This thesis is focused on immunotherapy of pancreatic adenocarcinoma which is based on the synergy of TLR agonists with the ligands stimulating phagocytosis. The aim of this thesis was to analyze the infiltration of immune cells in untreated metastasis, to study the combination therapy of metastasis, and to look for ways to increase the effect of cancer immunotherapy. Panc02, the murine pancreatic adenocarcinoma model, was used for the experiments.
|
|
| |
|
|
Sledování imunitních parametrů v průběhu protinádorové imunoterapie
Bílková, Pavla ; Palich Fučíková, Jitka (vedoucí práce) ; Fialová, Anna (oponent)
Dendritické buňky jsou nejúčinnějšími antigen prezentujícími buňkami v lidském organismu a jejich významnou úlohou v imunitních dějích je stimulace naivních T lymfocytů a tím zahájení primární specifické imunitní odpovědi. Objevení dendritických buněk a poznání jejich funkce přispělo k myšlence využít dendritické buňky k léčbě nádorových onemocnění pomocí imunoterapie. Protinádorová imunoterapie je léčebná strategie, která má za cíl vyvolání a udržení imunitních odpovědí proti nádorovým buňkám. V současné době má imunoterapie pomocí dendritických buněk stále silnější postavení mezi ostatní terapií a představuje slibné terapeutické možnosti pro pacienty s nádorovým onemocněním. V této práci jsem sledovala účinnost léčby u pacientů s karcinomem prostaty léčených imunoterapií na bázi dendritických buněk. Zaměřila jsem se na detekci antigenně specifických T lymfocytů v periferní krvi proti nádorovým antigenům PSA, NY ESO 1, MAGE A1 a MAGE A3. Pomocí 3 denního standardního protokolu na detekci antigen specifických T lymfocytů pomocí intracelulárního barvení cytokinů se nám podařilo detekovat pouze malé procento této minoritní populace. Prodloužením protokolu jsme zvýšili senzitivitu stanovení a detekovali jsme signifikantně zvýšené procento antigen specifických T lymfocytů v periferní krvi po roční aplikaci DC...
|
|
|
Exprese markerů imunogenní buněčné smrti na buňkách karcinomu plic
Urbanová, Linda
Imunogenní buněčná smrt (ICD) je charakterizována přítomností specifických molekul, mezi které patří na povrchu exprimovaný kalretikulin (CRT) a proteiny teplotního šoku HSP70 a HSP90. Dalším charakteristickým znakem je uvolnění ATP a HMGB1 do extracelulárního prostoru. Pro indukci ICD v plicních nádorových buňkách byl použit vysoký hydrostatický tlak (HHP), HHP indukuje povrchovou expresi imunogenních markerů CRT, HSP70 a HSP90, a sekreci ATP do extracelulárního prostředí. Pulzací dendritických buněk (DC) nádorovými buňkami ošetřenými HHP dochází k fenotypické maturaci charakteristické zvýšenou expresí maturační molekuly CD83, kostimulačních molekul CD80 a CD86, chemokinového receptoru CCR7 a MHC glykoproteinu II. třídy HLA-DR. Pulzované DC současně vykazují zvýšenou fagocytózu nádorových buněk ošetřených HHP a indukují výrazně nižší procento regulačních T lymfocytů oproti nematurovaným DC. V plicních nádorových buňkách dochází po ošetření HHP k aktivaci kaspáz (-8, -9, -3) a dalších proteinů (fosforylace eIF2α), které hrají klíčovou roli v apoptotické dráze spouštěné stresem endoplazmatického retikula. Pomocí širokého spektra metod se podařilo potvrdit, že ošetření HHP je schopno indukovat ICD u buněk plicních nádorových linií. Byla popsána fenotypová a funkční charakteristika dendritických buněk...
|
|
|
Využití inhibitorů indolamin 2,3-dioxygenázy 1 v nádorové imunoterapii
Muffová, Barbora ; Poláková, Ingrid (vedoucí práce) ; Šroller, Vojtěch (oponent)
Malé množství enzymu indolamin 2,3-dioxygenázy (IDO 1) je exprimováno ve většině tkáních savčího organismu. Zvýšená produkce enzymu je detekována u mnoha nádorových onemocnění. IDO 1 se účastní prvního kroku kynureninové dráhy, kde katalyzuje přeměnu tryptofanu (Trp) na N-formylkynurenin, který je dále metabolizován na kynurenin (Kyn). V rámci studia a léčby IDO 1+ nádorů může být poměr mezi kynureninem a tryptofanem (kyn/trp) využíván jako prognostický marker, který demonstruje míru aktivity enzymu IDO 1 v nádoru. Cílem nádorové imunoterapie založené na inhibici IDO 1 je zvrátit nebo alespoň zmírnit pronádorový efekt tohoto enzymu, tedy zamezit inhibici efektorových NK a T-buněk, tvorbě regulačních T-lymfocytů nebo využití s nádorem asociovaných makrofágů (TAM). Inhibitory IDO 1 byly zkoumány v rámci monoterapie i v kombinaci s inhibitory cytotoxického s T-lymfocyty asociovaného antigenu 4 (CTLA-4) či proteinu programované buněčné smrti 1 (PD-1). V poslední době se pozornost upírá k tvorbě takových inhibitorů, které by byly schopny inhibovat nejen aktivitu IDO 1, ale zároveň aktivitu dalších tryptofan katalyzujících proteinů, indolamin 2,3-dioxygenáza 2 (IDO 2) nebo tryptofan 2,3-dioxygenázy (TDO). Nádorová imunoterapie založená na inhibici IDO 1 může být kombinována také s chemoterapií.
|
|
| |
host ::
RSS.